一把钥匙开一把锁，看新冠病毒如何开细胞的门？

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新冠病毒为什么能进入细胞里复制？

你知道人类的细胞是新冠病毒体积的多少倍么？2700万倍（直径是300倍）。太阳比地球大多少倍？130万倍。

全球新冠病毒累计确诊病例已经将近55万例，而18年前的非典累计感染总人数不到1万例。前不久，国家疾控中心等研究机构也曾发表论文，对近9000例新冠肺炎确诊病例和疑似病例分析，新冠肺炎的基本传染数R0高达3.77，这一数据要比SARS病毒的R0（0.85-3）高得多。我们知道，R0越高意味着传播性越强。那同样都是β冠状病毒，且同源性将近80%的SARS和新冠病毒，为什么在人群中的传染性会有如此大的差异？

为了搞清楚其中的原理，科学家们展开了一系列深入的研究，今天尹哥就用通俗一点的语言给大家解释整个研究过程。

首先，在疫情爆发后，武汉病毒研究所的科学家发现就发现新冠病毒和2003年的SARS病毒一样，都是通过病毒表面的S蛋白与受体ACE2结合进入人体细胞的。

为了便于理解，我们把冠状病毒的S蛋白可以当成是它们进入细胞的“钥匙”，而宿主细胞表面的受体ACE2就像是看守宿主细胞的“锁”。当“钥匙”遇到了与之对应的“锁”时，病毒便可进入细胞。

这个“钥匙”长啥样呢？

2月15日，来自美国国立卫生研究院(NIH)和德州大学奥斯汀分校(UTAustin)的研究人员合作在 BioRxiv 上发表了一篇文章，利用冷冻电镜技术，解析了新冠病毒S蛋白为三聚体结构。并且发现，新冠病毒S蛋白三聚体的主要状态为三个旋转的受体结构域（RBD），通过构象改变结合ACE2受体。

△ 新冠病毒S蛋白的三聚体结构 | 来源 BioRxiv

这篇文章随后于2月19日在《Science》上发表。

既然都是通过“钥匙”开“锁”，SARS病毒和新冠病毒的“钥匙”是不是一样呢？

通过与SARS病毒的蛋白结构进行比较，研究发现，这两个病毒的钥匙虽然长得很像，但还是不完全一样。而且，从三聚体结构来看，新冠病毒的S蛋白更容易与细胞表面的ACE2蛋白结合，亲和力是SARS病毒S蛋白与ACE2之间亲和力的10~20倍。

打个比方，如果说SARS病毒拿着是撬棍，那么新冠病毒就是带着电钻…… 科学家推测，这种高亲和力，可能是新冠病毒更容易发生人传人的原因。

这个研究振奋了学术界和网络，大家纷纷讨论，如果弄清楚了进入人体的这把“钥匙”长什么样，我们就可以制造出疫苗阻止它。但其实只知道“钥匙”结构还是不够，我们还没有弄清楚“锁”的构造，以及“钥匙”打开“锁”的原理。

于是，科学家们继续努力，2月19日，西湖大学的周强团队在BioRxiv 上解析了新冠病毒受体ACE2的全长结构。

同样是利用冷冻电镜技术，研究发现，ACE2以二聚体形式存在，同时具有开放和关闭两种构象变化，而且可同时与冠状病毒的两个S蛋白三聚体结合。通过这个研究，让我们清楚了病毒进入人体打开的这把“锁”的结构，也就是下图中间的“Y”字型部分。

△ACE2-B0AT1 复合物的冷冻电镜密度图， 其中蓝色和紫色部分就是ACE2，这两种颜色代表二聚体

△这也研究结果也于3月27日作为封面文章发表在《Science》上

现在，“钥匙”和“锁”的结构都清楚了，它们又是如何结合的呢？

科学家发现，在S蛋白上有一个受体结合域，也叫RBD，冠状病毒上的S蛋白可以通过这个区域靠近人体细胞的受体ACE2。这个RBD就好比钥匙上与锁芯结合的齿纹。

此外，这个研究还发现，新冠和SARS两种病毒的受体结合域序列有82%的相似性，但与ACE2相互作用时，两种病毒S蛋白的氨基酸的变化还是有所不同。这也就是为什么一把钥匙开一把锁的道理。

△病毒与受体结合进入细胞 | 来源：清华大学

整个研究像不像通过房门口的监控摄像头看清小偷登门入室的过程？清楚病毒打开人体细胞这个房间的钥匙、锁的基本结构以及开锁这一系列的生理变化机制，也就可以为研究新冠病毒攻击人体不同器官提供理论基础，为科学家研发疫苗或药物提供了更多信息和路径。

不过，目前新冠在国外猖狂肆虐，就连英国首相和英国王储查尔斯也被确诊感染。在疫苗或特效药物没有研制成功前，还是建议各个国家都做好检测和防护，选择安全准确有认证的检测试剂盒是首要的一步。

就在3月27日晚，华大基因的新型冠状病毒核酸检测试剂盒也获得的正式进入美国临床市场销售的资质。此前，华大基因的核酸检测试剂盒，已经完成了欧盟CE认证，获得了美国食品药品监督管理局(简称“FDA”)签发的紧急使用授权(简称“EUA”)，且根据美国《新型冠状病毒肺炎在公共危机下的诊断检测政策指南》规定可面向美国临床市场进行商业销售。

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